שילוב משתתפות נשים במחקר רפואי: סכנה, או הכרח?

כולנו לוקחות תרופות לפעמים, משכך כאבים לכאב ראש או אנטיביוטיקה לדלקת גרון. אבל האם ידעתן שמרבית התרופות נחקרו בעיקר ולעיתים רק על גברים? מראשית ימי הרפואה, נשים מיוצגות בחסר במחקרים רפואיים. לכן, חסר מידע על מינון מיטבי ותופעות לוואי של תרופות שונות בקרב נשים. חוסר המידע זה הינו בעל השלכות משמעותיות על בריאותן של נשים ועל מערכת הבריאות בכלל. במחקר שהתפרסם בכתב העת NATURE נמצא כי בין השנים 2013-2004 נשים בארה"ב סבלו מפי 2 תופעות לוואי בעקבות שימוש בתרופות לעומת גברים. כמו כן, בין השנים 1997-2001, 10 תרופות הורדו מהמדפים עקב תופעות לוואי שהיו נפוצות בעיקר בקרב נשים, שלוש מהן גרמו להפרעות קצב קטלניות.

משמעות ההבדלים בין המינים בהיבט של טיפול תרופתי

הבדלים פיזיולוגיים בין המינים משפיעים על התגובה לתרופות.

אחד מהם הוא הרכב הגוף. אם נשווה גבר ואישה במשקל זהה, לגבר הממוצע תהיה מסת שריר גדולה בכ-20%, ואילו לאישה הממוצעת תהיה פי 2 יותר רקמת שומן. כיוון שתרופות מצטברות בריכוזים שונים בשומן ובשריר, הרכב הגוף משפיע על פיזור התרופה ועל פעילותה. שוני נוסף בין המינים הוא בספיגת תרופות, כיוון שהזמן הדרוש לחומרים למעבר במערכת העיכול ארוך יותר בממוצע אצל נשים. גם הרכב מיצי הקיבה שונה בין המינים, ואצל גברים מכיל ריכוז גבוה פי 5 של האנזים שמפרק אלכוהול. גם עיבוד התרופות בכבד שונה בין גברים לנשים, ומושפע מהורמוני מין. סילוק התרופה דרך הכליות לעומת זאת, איטי ב10% בנשים לעומת גברים.

השוני בין גברים ונשים מתקיים גם ברמה המולקולרית: הגן APOE4 הוא גורם סיכון לאלצהיימר של הגיל המאוחר שנפוץ יותר בנשים. לכן, הועלתה השערה שתרופות שמכוונות ל-APOE4 יהיו בעלות סיכוי טוב יותר להשפיע על נשים. דוגמא נוספת היא זולפידם Zolpidem, אמביאן), תרופת שינה שמשפיעה על נשים לפרק זמן ארוך יותר מאשר על גברים, בשל אינטרקציה עם הורמוני מין. ל-FDA לקח כ-20 שנה להמליץ על מינון נמוך יותר של התרופה לאחר תקריות של הירדמות נשים בנהיגה.

ההבדלים הפיזיולוגיים המהותיים מדגישים את הצורך במחקר ממוקד לכל אוכלוסייה, ובפרט לנשים.

השתתפות נשים במחקר קליני

השלב הראשון במחקר קליני נקרא "פאזה 1" ובו נבדקים הבטיחות, תופעות הלוואי והמינון האפקטיבי ביותר של התרופה. בעבר התייחסו לשלב זה בתור "first-in-man studies", בתקופה בה הוטל איסור על השתתפות נשים בגילאי הפריון בשלבים הראשונים של מחקרי תרופות. כיוון שכך, חלק גדול מהמידע הקיים היום על בטיחות תרופות נשען על ניסויי העבר בהם רוב או כל המשתתפים היו גברים.

אך כיצד הגענו למצב הזה? ומדוע נאסרה בעבר השתתפות נשים במחקרים?

הFDA- (US Food and Drug Administration) וה-NIH (National Institute of Health) הם גופים העוסקים באישור תרופות ומחקרים בארה"ב, שעל מדיניותם נשענות ההחלטות בישראל. בשנת 1977, החליט ה-FDA לאסור על השתתפות נשים בגילאי הפריון במחקרים בשלבים התחלתיים, אלא אם מדובר בטיפול למחלה מסכנת חיים. זאת בעקבות פרשות התלידומיד וה-DES שאירעו בשנות ה-50' וה-60'.

בזמנו, תלידומיד שווקה כתרופה ללא מרשם לשיכוך כאב ולטיפול בבחילה והפכה לתרופה שכיחה להקלת בחילות בוקר בנשים בהריון. על אף שבתחילה נחשבה לבטוחה לשימוש בהריון, בהמשך התברר כי היא גורמת לפגמים מולדים. DES הייתה תרופה שניתנה לנשים למניעת דימום בשלבי ההריון המוקדמים. רק שנים לאחר מכן נתגלה כי חשיפה ל-DES בתקופה העוברית גורמת למומים בעובריות ולעליה בשיעור גידולים.
בעקבות אירועים אלה, ועל אף שההוראה שנתן הFDA נגעה רק לנשים בגיל הפיריון, רבים מיצרני התרופות החליטו לוותר על הכללת נשים במחקר באופן גורף.

בשנת 1986 הכריז ה-NIH שכן לכלול נשים במחקר, וביקש שאם נשים לא נכללות במחקר, החוקרים יספקו לכך הסבר. כעבור כמה שנים, דו"ח שבחן האם נשים אכן נכללות גילה תוצאות עגומות. ב-1993 שינה ה-FDA את החלטתו משנת 1977 וחייב שילוב של נשים בניסויים קליניים כמו גם ניתוח של תוצאות הניסויים לפי מין. בשנת 2000 התנה ה-FDA את המימון שהוא נותן למחקרים קליניים בכך שהטיפול יבדק גם על נשים. אולם, רק שליש מהתרופות הקיימות היום בשוק אושרו לאחר שנת 2000, כלומר, רוב התרופות שנמצאות בשימוש כיום לא נבדקו כלל על נשים.

לא רק בבני אדם

אך גם בניסויים על בעלי חיים, קיים ייצוג מופחת של נקבות. עם הזמן התקבע השימוש בעכברים זכרים, כיוון שאצלם התנודות ההורמונליות קטנות יחסית ופחות משפיעות על תוצאות המחקר. לדוגמא, פחות מ-45% מהמחקרים הבוחנים דיכאון וחרדה כוללים נקבות. בשנת 2016 המליץ ה-National institutes of health לכלול נקבות בניסויים קליניים בבעלי חיים יונקים.

באותה השנה המליצה הוועדה המגדרית של האירגון האירופאי לעריכה מדעית ( the gender policy committee of the European Association of Science Editors) על בחינת מאמרים והמלצה להציג את התוצאות על פי מין ומגדר. אך זה לא תמיד קורה. מחקר מ-2010 הראה כי רק 31% מהמחקרים בנושא מחלות לב וכלי דם, דיווחו על התוצאות לפי מין. סטטיסטיקה מותאמת מין יכולה לסייע להבנת הפיזיולוגיה ואופן פעילות התרופה ספציפית בנשים לעומת גברים, כמו גם המינון האופטימלי בעבורן.

מה קורה היום?

חוקרים וקובעי מדיניות ניסו לפעול במישורים רבים על מנת לשנות את תת הייצוג של נשים בעולם המחקר הרפואי אולם בפועל, גם היום כמו במישורים אחרים – קיים תת ייצוג של נשים. במחקר של שונית אגמון, פליאה גיליס וד"ר קירה רדינסקי מהטכניון, הודגם תת היצוג של נשים במחקרים של קופת חולים מכבי במגוון מחלות בין השנים 2008-2018. בגרף למטה ניתן לראות למשל כי 51% מהמטופלים עם שחמת הכבד הן נשים אך רק 30% מהמשתתפות במחקר הקליני הן נשים.

אם כן, מדוע קיימת גם בשנת 2022 הימנעות משילוב רחב וקבוע של נשים במחקר?

טיעון אחד כנגד שילוב נרחב שב ועולה כמעט בכל דיון. האם השתתפות של נשים בגיל הפריון במחקרים קליניים היא דבר בטוח?

ראשית, יש להכיר בכך שמסלול החיים של נשים עשוי לכלול הריון ולידה, ולהבין שגם אוכלוסיה זו עשויה להזדקק לטיפול תרופתי מסוגים שונים. שנית, למחזוריות ההורמונלית יש חשיבות גם בלי קשר ללידה, לדוגמה השינויים ההורמונליים במהלך המחזור החודשי, או בגיל לאחר הפסקת הוסת (מנופאוזה). יש עוד בעיות מורכבות הנוגעות לעולמן של נשים, דוגמת הנטיה למחלות אוטואימוניות ואוסטאופורוזיס, כדוגמאות בודדות מתוך מגוון מצבים רפואיים שנשים נזקקות לטיפול עבורם.

מחקרים, מטבעם – כוללים סיכונים וסיכויים. תכנון קפדני, ביצוע מקצועי, ושילוב נקבות במחקרים עוד מהשלב הפרה-קליני, עשוי לקדם עוד את הטיפול הרפואי והתרופתי בנשים. פתרון נוסף הוא יישום טכנולוגיות חדשות על מחקרי עבר, כמו בינה מלאכותית, עיבוד שפה טבעית ו-machine learning, בדומה למחקרן של אגמון, גיליס ורדינסקי.

לסיכום, קיימים הבדלים פיזיולוגים מהותיים בין נשים לגברים אשר משפיעים בין היתר על הפעילות של תרופות בגוף האישה. ההכרה בקיום הבדלים אלה, היא המפתח לייצור תרופות המותאמות באופן מיטבי לנשים. על מנת לקדם וליישם חזון זה, חשוב שנקבות ישולבו במחקר כבר משלביו הראשונים, בניסויים בחיות מעבדה וכמובן בשאר השלבים של פרוטוקול הניסוי.