סיפורה של תרופה: זולפידם והרפואה המגדרית

*הפוסט מדבר על נקבות ביולוגיות וזכרים ביולוגיים. בחירת המילים נעשתה מתוך כוונה שלא לפגוע בנשים ובגברים מהקשת הטרנסית. הצעות לחלופות יתקבלו בברכה*

לשאלה הפילוסופית "מה ההבדל בין נשים לגברים" יש לפחות תשובה קונקרטית אחת: רמת התפקוד של האנזים CYP3A.

טוב, נו, אולי זה לא הדבר הראשון שיעלה בראש של רוב הא/נשים. אבל זה לא הופך את זה לפחות נכון. האמת היא, שעד לא מזמן האנזים המדובר לא היה כזו אטרקציה לרפואה המגדרית, אבל לפני כשנתיים הוא עשה היסטוריה כשגרם ל-FDA להכריז לראשונה אי פעם על מינון שונה של תרופה לנקבות ולזכרים.

CYP3A הוא צאצא למשפחה עניפה של אנזימים בגוף האנושי שנקראת ציטוכרום P450. רבים מחברי המשפחה שוכנים בכבד ועוסקים בפירוק חומרים שונים, וביניהם תרופות. לא כל תרופה מתפרקת אצל אותו אנזים, ולתרופות שונות יש אנזימים מפרקים שונים (וגם אז, לא לכולן). האנזימים המפרקים מושפעים מגורמים רבים, שמאיצים בפעולת האנזים או מעכבים אותה.

לאורך 15 השנים האחרונות, התחילו להופיע מחקרים שונים, בודדים בכל פעם, שהראו כי כמה מהתרופות שמפורקות אצל האנזים CYP3A, מתפרקות לאט יותר בכמה סיטואציות. ביניהן תרופה בשם זולפידם (zolpidem) שנלקחת לרוב בלילה ומשמשת כתרופת שינה, ושמשווקת בשמות שונים ברחבי העולם (בישראל משווקת כ-Stilnox\Zodorm\Ambien). המחקרים הראו כי אצל חלק מהא/נשים שנוטלות/ים את התרופה, רמות התרופה בדם בבוקר שאחרי הנטילה, עדיין גבוהות. מה זה אומר? ובכן, בפועל זה אומר שהישנוניות נמשכת אל תוך הבוקר, וגורמת לפגיעה בתפקוד, לתאונות, ולתאונות דרכים.

מחקרים ניסו לאפיין את מי שסבלו במיוחד מתופעות הלוואי של הבוקר שאחרי. הללו מצאו שתופעות הלוואי מופיעות בעיקר אצל נשים (נקבות), ובא/נשים בגיל השלישי. תופעות הלוואי הופיעו ביחס ישיר לרמת התרופה בבדיקה של הבוקר, כשרמת התרופה בדמן של הנבדקות הנקבות, היה באופן מובהק גבוה יותר מאשר בדמם של הנבדקים הזכרים. הממצא היה מובהק גם בתקנון למשקל גוף, כמובן.

במקביל נעשו מחקרים אחרים, שהראו שהאנזים המדובר, שמפרק את תרופת-השינה זולפידם, מושפע מהורמוני מין. נראה שהאנזים פועל במרץ בנוכחות טסטוסטרון, שהוא הורמון שנמצא ברמה גבוהה אצל זכרים, ופועל בעצלות-יחסית בנוכחות רמות נמוכות של טסטוסטרון (כלומר, אצל נקבות).

כדאי לציין שבאחד מהמחקרים נראה כי הפירוק של התרופה היה מהיר יותר אצל מי שנטלו גלולות למניעת הריון, אבל המחקר נעשה על מדגם קטן ביותר, והקשר בו לא נמצא מובהק סטטיסטית.

עם הזמן, וככל שהצטברו הנתונים, התמונה הלכה והתבהרה: עבור התרופה המסוימת הזאת, לא נכון שיהיה מינון זהה לשני המינים, שכן התרופה מתפרקת בקצב שונה. הפירוק האיטי יחסית אצל נשים/נקבות גרם לכך שבבוקר שלאחר נטילת התרופה, רמת התרופה בדם בבוקר, עדיין הייתה גבוהה מספיק כדי לגרום לטשטוש ולישנוניות.

ב-2013 יצא ה-FDA בהודעה לעתונות והודיע שמומלץ להוריד לחצי את המינון עבור נשים. במקביל יצאה המלצה להוריד את המינון גם עבור גברים ורק בעת הצורך להעלותו למינון גבוה יותר. ההנחיות וההמלצות החדשות חויבו להופיע על עלוני הבטיחות שמצורפים לתרופה.

סיפורה המרגש והמנמנם של התרופה זולפידם מעלה הרבה מחשבות בנוגע לרפואה מגדרית ורפואה פמיניסטית. ראשית לצאת מלכתחילה מנקודת הנחה שנקבות וזכרים הם זהים, היא בעייתית. בעייתי עוד יותר לערוך ניסויים שונים על זכרים, ואז להחיל את התוצאות גם על נקבות (כפי שנעשה בהרבה מחקרים עד לשני העשורים האחרונים).

ובכל זאת, יש בסיפור גם אופטימיות ורוח של שינוי. החלטת ה-FDA לצאת בהכרזה על שינוי המינון היא החלטה אחראית, שנותנת חיזוק לזכות הקיום של הרפואה המגדרית. עולם הרפואה הוא עולם שמרני, ותיקון של טעויות שנעשו ללא ידע, או שינוי בהלכי רוח ישנים, הם צעדים אמיצים ולא מובנים מאליהם. נותר לנו לקוות שהרוח תמשיך באותו הכיוון.

ליאור.

ההודעה לעתונות מטעם ה-FDA  בנוגע לשינוי מינון לפי מין:

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm334798.htm

עלון בטיחות התרופה:

http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm334033.htm

2010: Zolpidem pharmacokinetics and pharmacodynamics in metabolic interactions involving CYP3A sex as a differentiating factor

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2921491/

2007: Zolpidem abuse, dependence and withdrawal syndrome: sex as susceptibility factor for adverse effects

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2291248/

Comparative kinetics and response to the benzodiazepine agonists triazolam and zolpidem: evaluation of sex-dependent differences

http://jpet.aspetjournals.org/content/293/2/435.long

2003: Pharmacokinetic properties of zolpidem in elderly and young adults: possible modulation by testosterone in men

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884349/

2002: Zolpidem pharmacokinetic properties in young females: influence of smoking and oral contraceptive use

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12362929

2000: Comparative kinetics and response to the benzodiazepine agonists triazolam and zolpidem: evaluation of sex-dependent differences

http://jpet.aspetjournals.org/content/293/2/435.long